基于表型树-疾病谱-基因网络，是王若光博士生提出的进行遗传病分析的关联性思路方法。

王若光教授团队对各类异常表型涉及的遗传病进行了汇总。

这些文件已经成稿近2年，最近又补充了一些新进展，畸形表型分析系列是若光医学研究中心咨询用资料。

第一节皮肤色素改变相关遗传疾病

1陆颖，2王艳宏，3李荔，4王桂芹，5张君娴，6王若光*

（作者单位：1医院妇产科，2医院，3医院，4医院，5新疆妇幼，6若光医学研究中心*）

皮肤色素改变(alteredskinpigmentation)是皮肤色素先天异常的一类表型。是多种遗传病的表型之一，可表现为黑色素痣、色素沉着、黑棘皮征、色素减退、皮肤异色、牛奶咖啡斑，以及斑痣或异常等。本节列举了几种临床较为常见的皮肤色素异常表型及其相关疾病。其他遗传性皮肤疾病可参见相关遗传性皮肤疾病的著作。

(一)常见皮肤色素改变相关疾病

皮肤色素改变最常见为黑色素痣或黑色素瘤，或皮脂腺痣，或毛细血管扩张性皮肤异色改变，或色素减退等。常见于躯体神经皮肤黑变病、先天躯体性黑色素痣综合征、良性黑色素瘤、躯体表皮痣、线性皮肤腺痣、Klippel-Trenaunay综合征（肥大性毛细血管瘤综合征）、Goltz综合征/局灶性真皮发育不全等多种疾病。

皮肤色素改变相关疾病及致病基因、遗传方式，主要表型等简要列表见下表18-1。

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常见皮肤色素改变相关疾病涉及病种繁多，我们对此进行列表。

NRAS、HRAS、KRAS基因引起病变属体细胞变异，因此需要局部组织取材进行基因诊断。

皮肤色素改变也见于染色体病，包括如下：

18p缺失综合征(色素减退)；

45X综合征(过多色素沉着痣)；

二倍体/三倍体混合型综合征(斑点样色素沉着或沉着不足，或色素减退)；

Angelman综合征(色素减退)；

Prader-Willi综合征(皮肤白暂但对阳光敏感；溃疡处存在斑痕)等。

鱼鳞病，参见“王若光教授专题之［出生缺陷］（18）鱼鳞病”

（二）白化病(albinism)

眼、皮肤白化病是一种遗传异质性的先天性疾病，其特征是头发、皮肤和眼睛色素沉着减少或缺失。“白化病”一词包括特定的眼部变化，这是发育中的眼睛黑色素减少的结果；这些异常的眼睛和光学系统是特定的和必要的诊断。除了虹膜和视网膜色素的减少，视力的变化还包括视力下降、交叉处视神经的错位和眼球震颤(Kingetal.,)[13]。

虽然由TYR基因突变引起的OCA被经典地称为“酪氨酸酶阴性”OCA，但Tripathietal.()指出，一些“酪氨酸酶阳性”OCA患者可能确实存在TYR突变，导致残余酶活性。这些患者可分为OCA1B。

眼皮白化病的遗传异质性

由TYR基因突变引起的OCA1在临床上分为两种类型：IA型、OCA1A型和IB型(OCA1B;)，其特征是酪氨酸酶活性降低。OCA2()、OCA3()和OCA4()是较为温和的形式，分别由OCA2()、TYRP1()和MATP(SLC45A2;)基因突变引起。OCA5()已被定位到染色体4q24。OCA6(见)是由SLC24A5基因()突变引起的。OCA7()是由C10ORF11基因()突变引起的。

另见眼白化病(OA1;)，其表型仅局限于眼部受累。

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（三）大疱性表皮松解症

大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosa，EB）分为遗传性（先天性）和获得性（epidermolysisbullosaacquisita，EBA）两种。

遗传性EB依据发病部位不同可分为三类：①单纯性大疱性表皮松解症（simplexEB，EBS），水疱在表皮内；②交界性大疱性表皮松解症（junctionalEB，JEB），水疱发生于透明层；③营养不良性大疱性表皮松解症（dystrophicEB，DEB），水疱发生在致密下层。

EBS与编码角蛋白5和14的基因突变有关；JEB与编码板层素5、ⅩⅦ型胶原（BPAG2）等物质的基因突变有关；DEB与编码Ⅶ型胶原的基因（COL7A1）突变有关。由于编码表皮和基底膜带结构蛋白成分的基因突变，使这些蛋白合成障碍或结构异常，导致不同解剖部位水疱的产生。

EBA患者是一种自身免疫性疾病。病因不明，有研究发现与体内产生抗Ⅶ型胶原抗体和HLA-DR2阳性有关。

临床表型

各型大疱性表皮松解症的共同特点是皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱，好发于肢端及四肢关节伸侧，严重者可累及机体任何部位。皮损愈合后可形成瘢痕或粟丘疹，肢端反复发作的皮损可使指趾甲脱落。

单纯型仅累及肢端及四肢关节伸侧，不累及黏膜，皮损最表浅，愈后一般不留瘢痕。营养不良型可累及任何部位（包括黏膜），病情多较重，常在出生后即出现皮损，且位置较深，愈合后遗留明显的瘢痕，肢端反复发生的水疱及瘢痕可使指趾间的皮肤粘连，指骨萎缩形成爪形手；口咽部黏膜反复溃破、结痂可致张口、吞咽困难，预后不佳。交界型罕见，出生后即出现广泛水疱、大疱及糜烂面，预后差，多在2岁内死亡。

EBA多发生在老年人，皮损好发生在手指、足、肘膝关节侧面，容易受外伤的部位，皮损为无炎症反应的皮肤上形成水疱、大疱、糜烂等损害，愈后可留萎缩性瘢痕，可见粟丘疹，部分病人伴有毛发、甲损害，以及黏膜损害。

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其他皮肤色素异常相关疾病还包括：

掌跖角化症（palmoplantarkeratoderma，PPK），先天性厚甲综合征（pachyonychiacongenitasyndrome），汗孔角化症（porokeratosis），先天性角化不良（dyskeratosiscongenita，DKC），红斑角化症（Erythemakeratosis），红斑肢痛症（erythromelalgia），逆向性痤疮（inversaacneai），遗传性对称性色素异常症（dyschromatosissymmetricalhereditaria），斑驳病（piebaldism），Marie-Unna遗传性少毛症（Marie-unnahereditaryhypotrichosis），遗传性羊毛状发（Hereditarywoolhair），毛发上皮瘤（trichoepithelioma）等均有皮肤色素改变表型时，由于篇幅所限，不再具体列出。

(四)黑棘皮征

黑棘皮征（Acanthosisnigricans）是指色素沉着呈现灰褐色或黑色，增厚如鸡冠样皮嵴、或粗糙呈疣状和小乳头状增生，触之似天鹅绒状，不同程度的角化过度等为特点的皮肤异常改变(见图18-14)。多发于(neck,axilla,groin,periorbitalregion,perioralregion)颈部、腋部、腹股沟、外阴、大腿内侧、肛周、脐窝、肘窝、腘窝、乳晕及足、口周，眼睑和鼻前庭等处，病理示表皮角化亢进，乳头瘤样增生，基层色素增加，为遗传性疾病表型之一，并与高胰岛素血症和胰岛素抵抗等获得性内分泌疾病等因素有关，可伴随垂体、肾上腺和卵巢肿瘤发生。黑棘皮征表型相关的遗传性疾病见下表18-3。

黑棘皮征在临床高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损，以及糖尿病伴高胰岛素血症患者的颈部，腋下，腹股沟及外阴等部分较为明显。

我国糖尿病患者众多，实际患病人数或亚临床人群远远超越目前统计数字。在多囊卵巢综合征体重超标者中，可能提前20~30年发生糖尿病。比父母发病更早。糖耐量受损普遍存在。这些女性孕后一般均为妊娠期糖尿病，对母胎均造成严重危害。

黑棘皮征主要出现于典型高胰岛素血症胰岛素拒抗人群，与之关联的另一表型“颈纹”也是糖尿病进展的表型之一。这在我们临床上经常遇到。我们将“体重超标”，“痤疮”，“颈纹”，黑棘皮征等称为糖尿病人群的关联表型。

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(五)牛奶咖啡斑

牛奶咖啡斑（cafe-au-laitspots）是指色素沉着，类似咖啡与牛奶混合后颜色的较常见皮肤改变，色泽自浅褐色、棕褐色至暗褐色，每片颜色相同且均匀，深浅少受日晒的影响，大小自数毫米至数十厘米，边界清晰，表面皮肤质地正常(图18-15)。牛奶咖啡斑是多种遗传病的表型之一，见于Silverl-Russel综合征、共济失调性毛细血管扩张综合征、脑颅皮肤脂肪瘤病、神经纤维瘤病、McCune-Albright综合征、结节性硬化症等多种疾病。牛奶咖啡斑表型相关疾病见下表18-4。

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Watson综合征（Multiplecafe-au-laitspots，多重牛奶咖啡斑），Alagille综合征，Johanson-Blizzard综合征等，并见有先天性肾脏及泌尿道异常表型。Adams-Oliver综合征可有阴道闭锁表型。McCune-Albright综合征（Largecafeaulaitspotswithirregularmargins，边缘不规大牛奶咖啡斑），有内分泌异常表现。Multiplecafe-au-laitspots（多重牛奶咖啡斑）是多发性神经纤维瘤病的表型诊断特征之一。还结节性硬化症最常见牛奶咖啡班，可并神经系统与肌肉系统表型。Rubinstein-Taybisyndrome1（牛奶咖啡斑）见第二十四节、拇指和/或脚趾宽。

本文表型描述参考OMIM表型记录，以及傅松滨老师主译的KennethLyonsJones著作SMITH人类先天性畸形图谱-分类、判定标准与遗传咨询等。

（王若光陆颖）

参考文献

（从略）