HyperjaponesA-E和hyperjaponolsA-C分别是中科院昆明植物研究所许刚教授团队和华中科技大学张勇慧教授团队最近从地耳草（Hypericumjaponicum）中分离得到的较为复杂的芳香聚酮与萜类骈合的天然产物[1,2]。澳大利亚阿德莱德大学的JonathanH.George博士等人运用一种仿生的氧化hetero-Diels-Alder反应，成功地将脱芳酰基间苯三酚和天然环萜骈合起来，合成了hyperjaponesA-E。更进一步，他们通过模拟由hyperjaponeA至hyperjaponolC生物合成的几个步骤：环氧化、酸催化氧化开环、协同异步烯烃环化与叔碳正离子的1,2-烷基迁移，成功完成hyperjaponolC的简洁全合成，在仅仅4步反应中，实现了6个碳碳键、6个立体中心和3个环的构建。（BiomimeticTotalSynthesisofHyperjaponesA-EandHyperjaponolsAandC.Angew.Chem.Int.Ed.,,55,-,DOI:10./anie.06091）

图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.

HyperjaponesA-E是从具有治疗肝炎效果的传统中药地耳草中分离得到的一类杂萜。外消旋体HyperjaponeA具有11/6/6环，hyperjapononesB-E具有4/9/6/6环。HyperjaponolsA-C也是从地耳草中分离得到。在这些化合物里，比较有趣的是外消旋体hyperjaponolC，它具有多个手性中心和trans-isodaucane骨架，表明其生源途径高度倾向于非酶合成途径。HyperjaponeA（1）以及转化为hyperjaponolsA-C（6-8）的详细过程如下图所示。

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首先，间苯三酚衍生物9甲基化后，得到天然产物norflavesone（10）。化合物10氧化后得到α,β-不饱和酮（12）,其与O-醌甲基化物有着类似的反应活性。它和humulene（11）经过一个非酶催化的、hetero-Diels-Alder反应得到hyperjaponeA（1）。根据文献报道[3-5]，在lucidene和guajadialB的生物模拟合成中，humulene的?1,2碳碳双键通常在O-醌甲基化物与humulene的hetero-Diels-Alder反应中表现最为活泼。hyperjaponeA（1）的生物合成应该是生物特定选择humulene（11）进行。Hetero-Diels-Alder反应也应该选择α,β-不饱和酮（12）进行，因为在互变异构体中，12能形成分子内氢键的稳定结构。类似地，HyperjaponesB-E（2-5）也是通过三甲基化酰基间苯三酚和石竹烯的trans?4,5双键反应位点，经过一个非酶催化氧化的hetero-Diels-Alder反应得到。

HyperjaponeA（1）的X-单晶结构表明它的构象为?8,9烯键一侧暴露在外，另一侧由于空间位阻作用，在11元环的里面。暴露在外面的?8,9烯键经过非对映选择的氧化反应得到具有1R*2R*8S*9S*相对构型的环氧化物13。在最近报道的humulene二环氧化反应里，一个类似的区域性和非对映选择性二环氧化产物的结构通过海绵晶体的方法得到[6]。环氧化物13通过酸催化开环后，产生一个有碳正离子中心C-9的叔碳离子14。叔碳离子14的去质子化得到hyperjaponolA（6）和hyperjaponolB（7）。或者，在hyperjaponeA的?4,5双键的优势构象基础上，14的一种立体选择性的烯碳正离子形成仲碳离子15，形成反式环骈合的相对构型。仲碳离子15立体定向的1,2-烷基位移产生叔碳离子16，最后去质子化形成hyperjaponolC（8）。碳正离子14或许更倾向于直接通过1,2-烷基位移的协同烯键环化反应重排成碳正离子16，诸如此类的碳正离子重排也曾经有报道过[7,8]。

这项合成的主要目标是运用可能的生物合成途径，由hyperjaponeA（1）得到hyperjaponolsA-C（6-8）。过程如下图所示：hyperjaponeA的合成始于间苯三酚衍生物17的Friedel-Crafts酰化反应，得到酰基间苯三酚衍生物，然后通过三甲基化后去芳环化，形成较高产量的norflavesone（10）。在TEMPO和Ag2O的催化作用下，norflavesone与humulene经过氧化反应生成hyperjaponeA（1）（产率达32%）。其原理可能是norflavesone形成α,β-不饱和酮（12），再与humulene（11）通过hetero-Diels-Alder反应得到目标产物。TEMPO和Ag2O是大量实验得出的最优催化剂。Ag2O曾经做为生成O-醌甲基化物的催化剂，但未曾作为氧化成α,β-不饱和酮的催化剂。

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在较简便地合成hyperjaponeA（1）的基础上，研究者们对hyperjaponeA（1）转化为hyperjaponolC（8）进行了生物模拟。在前人工作的基础上[6]，1通过m-CPBA产生环氧化物非对映异构体13（76%的产率）。13通过酸催化（p-TsOH/CH2Cl2）重排，得到hyperjaponolC（8），产率达43%。其反应机理大概为协同异步烯烃环化反应。运用AgNO3/SiO2层析法对8进行纯化。对8的合成可以将氧化和酸催化重排反应在一锅反应釜里进行，这样可将1直接转化为8，产率为34%。这种简单的非对映选择性的反应，可以产生比较少见的trans-isodaucane骨架，具有4个立体中心。以前报道的几乎所有的isodaucane萜类的天然产物都为cis环骈合，这种cis环骈合的生源途径似乎是来源于germacreneD的环合反应。通过对humulene和humulene-8,9-环氧化物进行酸催化重排，类似于由1转化为8，这类反应也曾有过报道[7]。但是，这些重排往往是非选择性的，得到成分较为复杂的产物。因此，George博士及其合作者对8的合成是首次运用humulene的衍生物进行重排来完成对天然产物的合成，并首次报道了其生物合成途径。

运用(NC)2C=C(CN)2和LiBr（丙酮为溶剂）对环氧化物13转化成hyperjaponolA（6）的产率达到59%。尽管他们对反应可能产生的路易斯酸和质子酸进行了广泛的扫描，并没有发现有hyperjaponolB（7）。

接下来，通过对石竹烯和三甲基化的酰基间苯三酚衍生物进行hetero-Diels-Alder反应，合成了hyperjaponesB-E，方法与合成hyperjaponeA（1）类似。得到hyperjaponeB（2）和hyperjaponeD（4）的混合物的比例大概为2.5:1，产率大概为60%。

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HyperjaponesC（3）和E（5）的全合成也很类似。间苯三酚衍生物（17）在(S)-2-甲基丁酰氯作用下通过Friedel-Crafts酰化反应后再甲基化，形成norisoleptospermone（19），在TEMPO/Ag2O作用下，19和caryophyllene（18）反应得到2.5:1的hyperjaponeC（3）和hyperjaponeE（5）的混合物，产率达61%。

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此外，George博士等人还采用了类似的方法，将19与humulene（11）反应得到比例约1:1的非对映异构体20和21。由于从地耳草中发现的hyperjaponesA-E的生物合成途径很有可能是通过非酶催化的hetero-Diels-Alder反应，20和21很有可能是未被发现的天然产物。故此，20和21以及hyperjaponeA的环氧化物（13）的合成，有助于天然药物化学家们更快地从天然产物中去发现它们。

参考文献:

1.X.-W.Yang,Y.-P.Li,J.Su.,W.-G.Ma,G.Xu,Org.Lett.,,18,.

2.L.Hu,Y.Zhang,H.Zhu,J.Liu,H.Li,X.-N.Li,W.Sun,J.Zeng,Y.Xue,Y.Zhang,Org.Lett.,,18,.

3.R.M.Adlington,J.E.Baldwin,G.J.Pritchard,A.J.Williams,D.J.Watkin,Org.Lett.,,1,.

4.R.Rodriguez,J.E.Moses,R.M.Adlington,J.E.Baldwin,Org.Biomol.Chem.,,3,.

5.Y.Gao,G.-Q.Wang,K.Wei,P.Hai,F.Wang,J.-K.Liu,Org.Lett.,,14,.

6.N.Zigon,M.Hoshino,S.Yoshioka,Y.Inokuma,M.Fujita,Angew.Chem.Int.Ed.,,54,.

7.D.J.Tantillo,Chem.Soc.Rev.,,39,.

8.D.J.Tantillo,Nat.Prod.Rev.,,28,.

问题讨论

为什么研究者们得到的是比例均为2.5:1的hyperjaponeB（2）和hyperjaponeD（4）的混合物以及hyperjaponeC（3）和hyperjaponeE（5）的混合物？除了通过制备HPLC方法分离纯化hyperjaponeB（2）和hyperjaponeD（4），还可通过什么方法实现hyperjaponeB（2）和hyperjaponeD（4）的分离纯化？

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